Пробиотик Бацилус субтилис 4 млрд CFU х 290 капсули Wunschkapsel | Bacillus subtilis

Bacillus subtilis („бацилус субтилис“) е Грам-положителна, каталаза-положителна, факултативно аеробна пръчковидна бактерия, способна да образува устойчиви спори, позволяващи оцеляването и продължителното ѝ съхранение в стресиращи агресивни условия на средата – екстремна температура, дехидратация и бедни на хранителни вещества субстрати. Среща се в почвата и в храносмилателната система на бозайниците и човека, където е част от пробиотичната микрофлора (1). Поради обширното си разпространение в околната среда се изолира от дихателната и храносмилателната система на деца и възрастни. Спорите на B. subtilis издържат на екстремно ниски pH-стойности, стомашни и жлъчни киселини и разтворители (включително алкохол) и запазват своята жизненост в червата. Те могат да се съхраняват за дълги периоди от време, без да се налага замразяването им. При попадане в организма от спорите започва бърз растеж и пролиферация на колониите жизнеспособни бацили (2).

B. subtilis е наричан още „бацил на сеното“ или „тревен бацил“, понеже се намира в почвата, тревите, зърнените и ферментиралите храни, кюспетата от сусам, соя и други маслодайни култури. Той е вероятно най-добре изученият грам-положителен микроорганизъм, понеже е използван като моделен организъм за изучаване на бактериалната хромозомна репликация и клетъчна диференциация. Поради огромната му ензимна и антибиотична активност се използва интензивно в медицината и индустрията, което е причина ефективността и безопасността му да са много добре изучени. Описан е от германския биолог Кристиан Еренберг през 1835 година под името Vibrio subtilis, а през 1872 е преименуван на Bacillus subtilis от Фердинанд Кон, от латинското subtilis – фин, тънък, в корелация с формата на пръчиците.

ОСНОВНИ ХАРАКТЕРИСТИКИ И ОБЛАСТИ НА ПРИЛОЖЕНИЕ

Bacillus subtilis проявява антимикробен ефект чрез синтезирането на антимикробни субстанции и ензими, антидиарийно, имуностимулиращо, конкуриращо патогените, противовъзпалително и синергично с това на останалите пробиотични микроби в червата действие. Бацилите имат по-бърз растеж от този на лактобацилите и бифидобактериите, и могат да се развиват както в аеробни, така и в анаеробни условия (2).

Bacillus subtilis се използва активно в профилактиката и лечението на следните състояния:

• Антибиотик-асоциирана и „пътническа диария“;
• Храносмилателни нарушения – диспепсия, газове, колики, остра и хронична диария и констипация;
• Функционални и органични чревния нарушения – синдром на раздразненото дебело черво, „синдром на пропускливото черво“, възпалителни чревни заболявания, колит, ентероколит;
• Понижен имунитет и често боледуване от банални дихателни и чревни инфекции;
• Инфекции с ентеропатогени – ешерихии, стафилококи, клебсиели, кандида, пиогенен стрептокок и др;
• Стомашна и дуоденална язва с инфекция от Helicobacter pylori;
• Чревна дисбактериоза и обедняване на чревния микробиом, особено в напреднала възраст;
• Невродегенеративни заболявания – паркинсонизъм и Алцхаймер;
• Неинсулинозависим захарен диабет, съчетан със затлъстяване;
• Остеопороза и понижена костна плътност
• Уроинфекции, особено асоциирани с бъбречнокаменна болест (уролитиаза);
• Чернодробна стеатоза, цироза и чернодробна енцефалопатия.

ОБЛЕКЧАВА ХРАНОСМИЛАТЕЛНИ НАРУШЕНИЯ И ПОДДЪРЖА ЧРЕВНАТА ХОМЕОСТАЗА

B. subtilis оказва антиоксидантен ефект в червата и отделя ензима хидролаза на жлъчните киселини (bile acid hydrolase, BAH), който разгражда първичните жлъчни киселини до вторични такива (деоксихолева и литохолева киселини), които са хранителен субстрат за полезната чревна микрофлора. Продуцираният от него пентапептид – „фактор на компетентността и спорулацията“ (competence and sporulation factor, CSF), активира ключови за оцеляването на чревния епител сигнални протеини – p38 MAP киназа и протеин киназа B (Akt), и протеините на топлинния шок, предпазващи епителните клетки от нарушаване на структурната им цялост (Fujia et al., 2007). У мишки, CSF облекчава чревното възпаление и увеличава преживяемостта при експериментално предизвикан летален колит. Тези свойства на B. subtilis го правят особено подходящ при антибиотик-индуциран колит, възпалителни чревни заболявания (болест на Крон, улцеративен колит) и некротизиращ ентероколит (Okamoto K., 2012).  Пробиотикът също така превръща генотоксични химикали в неактивни вещества ин витро (Hong HA, 2005). Перорално приетите спори на B. subtilis потискат инфекцията и ентеропатията у мишлета-кърмачета, заразени с Citrobacter rodentuim в експериментален модел на „пътническата диария“. Ентеротоксините на C. rodentium са много близки до тези на Escherichia coli, които предизвикват лезии на лигавицата, хиперплазия на гънките в червата и причиняват висока смъртност.

B. subtilis подобрява чревната бариерна функция, като предизвиква ъп-регулация на епителните протеини на тесните връзки – клаудин-1, оклудин, JAM-A и ZO-1 и намалява увреждането на лигавицата чрез даунрегулация на цитокинната експресия – интерлевкините IL-6, IL-17, IL-23 и туморния некротизиращ фактор (TNF-α).

По отношение на острата диария, породена от чревна инфекция, B. subtilis е с по-силен антидиариен ефект в сравнение с този на пробиотиците от род Lactobacillus, което се обяснява с по-високата му преживяемост и концентрация на бацилите в червата (Gracheva et al., 1996).

В двойно-сляпо рандомизирано и плацебо-контролирано клинично проучване, 67 участници с функционални стомашно-чревни нарушения са разделени на две групи – 34 от тях са приемали деактивирани Bacillus subtilis, а 33 – плацебо, за 4 седмици. Резултатите са анализирани по Скалата за оценка на гастроинтестиналните симптоми (Gastrointestinal Symptom Rating Scale, GSRS), като състоянието на участниците е описвано преди, две седмици след и четири седмици след проучването. У 33% от участниците, приемали пробиотика, е наблюдавано съществено облекчение в констипацията, в сравнение с 15% у плацебо-групата. Общата симптоматика по GSRS и тази на диарията са подобрени съответно с 32%/26% (пробиотик/плацебо) и 20%/22%. При нарушеното храносмилане и диспепсията, в пробиотичната група са отбелязани съответно 11% и 10% подобрение, каквито не са наблюдавани с плацебо (9).

У експериментални животни, B. subtilis подобрява чревната морфология и контролира некротичния колит (Al Yumaah et al., 2020)

В рандомизирано, двойно-сляпо и плацебо-контролирано клинично проучване със 76 здрави доброволци е проследена промяната в честотата на гастроинтестиналните смущения след 6-седмичен прием на 2 млрд. единици Bacillus subtilis дневно. У пробиотичната група е отбелязано понижение в честотата на свързаните с газове симптоми – на оригванията с 44.7% спрямо 22% (p=0.041) при плацебо групата, и при подуването на корема с 31.6% , в сравнение с 13.9% при плацебо (p=0.071) (8).

АНТИИНФЕКЦИОЗЕН ЕФЕКТ

Bacillus subtilis e най-продуктивният сред представителите на род Bacillus по отношение синтеза на антибиотични субстанции – в тази активност е впрегнат 4-5% от генома на бацила, в резултат на което той продуцира 66 различни вида антибиотици. Те принадлежат към следните групи: рибозомно синтезирани пептиди – субтилин, ерицин А, ерицин S; бактериоцини (лантибиотици) от групите А, B и „атипични“ – мерсацидин, субтилозин А, сублансин 168, бацилоцин 22;  нерибозомни пептиди – сърфактин, бацилизин, итуринови липопептиди, фенгицин, бациломицини, ризоктицини, аминокумацин; поликетиди, ентианин и редица други (2). Тези вещества са част от природната антимикробна защита на човешкия организъм и поради това рядко дават резистентност, странични реакции и непоносимости в естествено образуващите им се количества. Общият им антимикробен спектър включва Грам-позитивни и негативни бактерии, микоплазми, патогенни гъби и вируси, включително ентерококи, листерии, кандида албиканс, B.cereus, L. monocytogenes, S. aureus, S. pyogenes, Helicobacter pylori, а също така ванкомицин-резистентните ентерококи и метицилин-резистентните E. coli. Антимикробната активност на B. subtilis засяга както аеробни, така и анаеробни бактерии. Антибиотичните механизми включват потискане образуването на клетъчни стени у бактериите, пробиване на пори в мембраните им, потискане синтеза на нуклеотиди и протеини и лизиране на клетките. Наред с това, бацилът продуцира пектинолитични ензими, есенциални аминокиселини и витамини (2).

 Тайландско плацебо-контролирано проучване от 2023 година установява, че едномесечният прием на B. subtilis унищожава над 95% от популациите на златистия стафилокок S. aureus в червата на пациенти с хронични стафилококови инфекции и е отлична деколонизационна стратегия за пациентите с повишен риск от този тип инфекция (10).

ПОДОБРЯВА ИМУНИТЕТА И УСТОЙЧИВОСТТА НА ЗАБОЛЯВАНИЯ  

Спорите на Bacillus subtiis активират специфични хуморални и клетъчно-медиирани имунни механизми. Взаимодействието между тях и макрофагите играе важна роля в развитието на вродения и адаптивния имунен отговор. Бацилите активират макрофагеалната активност и активират отделянето на провъзпалителни цитокини, незасягащи клетките на гостоприемника, но ускоряващи директното унищожение на патогените. Те усилват както хуморалния (отделянето на антитела IgA и IgG), така и клетъчния (пролиферацията на Т-лимфоцитите) имунен отговор, което е доказано у мишки (Sebastian A.P. et al., 2014, (2)). У зайци, отгледани в стерилна среда, спорите на B. subtilis активират образуването на асоциираната с червата лимфоидна тъкан – GALT (Huang JM et al., 2008).

B. subtilis увеличава продукцията на IgA от В-клетките в Пайеровите плаки, активирайки популацията на α4β7+IgA+B-клетките. Под действието му се увеличават концентрациите на гама-интерферона, който стимулира системния имунен отговор и антивирусната защита чрез активирането на макрофагите и NK-клетките („природните убийци“) (2).

В рандомизирано, двойно-сляпо и плацебо-контролирано клинично проучване със 100 здрави възрастни участници на възраст 60-74 години, е установено, че приемът на 2 млрд. спори от B. subtilis дневно увеличава значително фекалните и слюнчените нива на IgA в сравнение с плацебо, което показва, че пробиотикът е добро и безопасно средство за поддържане на имунната система, особено на лицата в напреднала възраст през зимния период (3).

В клинично проучване с 88 участници от три различни възрастови групи е доказано, че дневният прием на 2 млрд. активни единици B. subtilis за 4 седмици подобрява състоянието на вродения имунитет на периферните тъкани у възрастните и лицата в напреднала възраст (над 65 години). Процентът на периферните кръвни миелоидни клетки и експресията на активационния фактор CD69 върху моноцитите са увеличени значително след пробиотичната интервенция. Бацилите понижават нивата на цитокините, предизвикващи слабото, но постоянно активно (low grade) възпаление у стареещия организъм – IL-10, TNF-α, MIP-α, и IL-8 (7).

ПОДОБРЯВАНЕ СЪСТАВА НА ЧРЕВНАТА БАКТЕРИАЛНА МИКРОФЛОРА

Благоприятното влияние на B. subtilis върху чревния микробиом е установено в редица проучвания (2). При експериментално предизвиканото заразяване на мишки с патогенни щамове на E. coli и Campylobacter spp., а също и след антибиотична употреба, B. subtilis спомага за контролиране на патогените, без да уврежда нормалната флора (Sorokulova, 2008), същевременно увеличавайки популациите на лактобацилите. Този процес е доказан както у прасета, така и у пилета, а клиничните данни потвърждават това и у хората (2). Пробиотикът потиска развитието на ентеропатогенните Salmonella и предотвратява дисбактериозата, предизвиквана от антибиотиците, с които тя обичайно бива лекувана (Racedo S. et al., 2011).   

В рандомизирано, двойно-сляпо и плацебо-контролирано клинично проучване с 81 здрави възрастни (18-50 години), приемали 0,1 , 1 , 10 млрд. пробиотични единици B. subtilis или плацебо за 4 седмици е установено, че фекалната гъстота на популацията от този вид бацил нараства бързо по дозозависим начин , което показва, че B. subtilis преживява преминаването си през стомашно-чревния тракт, при това без да предизвиква съществени странични реакции и непоносимости (Hanifi et al., 2015 (2)).

АНТИБИОТИК-АСОЦИИРАНА ДИАРИЯ

Една от най-честите странични реакции от антибиотичната терапия е антибиотик-асоциираната диария (ААД), чиято честота варира между 25% и 44%, в зависимост от вида на използвания антибиотик и от индивидуалните различия в микробиома. Нейната тежест може да варира от обикновена диария до болезнен, дори животозастрашаващ псевдомембранозен колит. Причинители на ААД са ентеропатогени като Salmonella spp., St         aphylococcus aureus, Candida albicans, Clostridium perfringens, Klebsiella spp. и други (2).

В рандомизирано, двойно-сляпо и плацебо-контролирано клинично проучване с 271 третирани с антибиотици пациенти, е установено, че приемът на B. subtlis и/или B. licheniformis намалява значително риска от антибиотик-асоциирана диария (ААД) в сравнение с плацебо. Сред 90-те пациенти, приемали смес от двата пробиотика (2 x 1 флакон дневно), деветима души са развили ААД; при 90-те, приемали само единия от двата пробиотика, ААД е установена при 7 души, а у 90-те от плацебо-групата, този брой е 23-ма (25.55%). Всеки един от двата пробиотика, както и комбинацията от тях, са довели до значително понижаване на симптомите – гадене, флатуленция, повръщане и болки в коремната област (5).   

В клинично проучване с деца на възраст между 3 и 24 месеца, третирани с антибиотик или с антибиотик плюс спори на B. subtilis е доказано, че добавянето на пробиотика не води до промяна в консистенцията на изпражненията и честотата на дефекацията, докато при третираните само с антибиотика деца и двата показателя са завишени (Benoni G., 1984).

РАЗДРАЗНЕНО ДЕБЕЛО ЧЕРВО И ВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЧРЕВНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

Подробен анализ на данните от 23 контролирани клинични проучвания с над 1800 пациенти показват, че B.subtilis, самостоятелно или в комбинация с други пробиотици подобрява симптомите на хроничната диария и синдрома на раздразненото дебело черво (СРДЧ), като намалява гаденето, повръщането, образуването на газове и болките в коремната област. B. subtilis е отлична адювантна терапия към сулфасалазина и месалазина за удължаване на времето в ремисия при лека до умерено тежка форма на улцерозния колит (Tompkins TA et al., 2010 (2)).

НЕВРОПРОТЕКТИВНО ДЕЙСТВИЕ

Интересът към ролята на пробиотиците в превенцията и лечението на неврологичните заболявания не е нов, тъй като отдавна е известна неврохуморалната връзка „черво-мозък“, чрез която чревният микробиом участва в регулацията на редица процеси в ЦНС, включително и на висшата, корова активност. В експериментален модел на алфа-синуклеинова агрегация (биохимично отклонение в мозъка, особено характерно за болестта на Паркинсон) е доказано, че B. subtilis потиска агрегацията в телцата на Леви, което забавя прогресията на заболяването. Спорите и вегетативните клетки на пробиотика действат по различни механизми, като общото между тях е, че повлияват тези  процеси чрез метаболити и образуване на биофилм върху чревната лигавица, активирайки „дълголетните“ транскрипционни фактори DAF16/FOXO и оптимизирайки сфинголипидния метаболизъм (11). Екипът на Cogliati (13) открива аналогичен ефект на B. subtilis срещу бета-амилоидната агрегация в животински модел на болестта на Алцхаймер.

Понастоящем (януари 2025), Университетът в Единбург, Шотландия, набира пациенти с паркинсонизъм за клинично проучване, целящо да установи реалния ефект на пробиотика при хората.

АНТИОСТЕОПОРОТИЧЕН ЕФЕКТ

В плацебо-контролирано клинично проучване от Япония със 76 жени в пост-менопауза, приемали B. subtilis или плацебо за 24 седмици е доказано, че B. subtilis предизвиква значително увеличение в костната минерална плътност (BMD) на бедрата (плацебо = 0.83 ± 0.63%, пробиотик = 2.53 ± 0.52%, p=0.043). В пробиотичната група също така е отбелязано значително понижение на уринарния колаген тип I-кръстосано свързан N-телопептид (uNTx), който е маркер за костно разграждане (резорбция) в сравнение с плацебо. Тартрат-резистентната кисела фосфатаза, изоформа 5b, която също е резорбционен маркер, е понижила нивата си под действието на B. subtilis. У пробиотичната група е доказано и увеличение на чревните популации на род Bifidobacterium, а тези на патогенния Fusobacterium са понижени. Това показва, че B. subtilis противодейства на остеопорозата у жените в постменопауза чрез потискане на костната резорбция и чрез модулиране състава на чревния микробиом (14).

ХЕПАТОПРОТЕКТИВЕН ЕФЕКТ

В плацебо-контролирано клинично проучване с 40 пациенти, страдащи от чернодробна енцефалопатия, е доказано, че приемът на B. subtilis за 4 седмици е безопасен и ефективен начин за понижаване кръвните концентрации на амоняка – невротоксичен отпаден продукт на метаболизма, който се натрупва в излишък при чернодробна дисфункция. Пробиотикът е най-ефективен при пациентите с нива на амоняка >60 μg/dL, т.е. които са с по-напреднала форма на заболяването (6).  

АНТИДИАБЕТНО ДЕЙСТВИЕ

В няколко единични случая е доказано понижаващо действие на глюкозните и инсулиновите нива у пациенти с неинсулинозависим захарен диабет от тип 2 – приемът на пробиотика + метформин + диета и физически упражнения са се оказали с най-добър синергичен ефект в сравнение с всички останали мерки без пробиотика, и при тази схема показателите се доближават най-много до тези на здравите хора (12).

ПРИЛОЖЕНИЕ ПРИ  УРОИНФЕКЦИИ

Още през 1985 г. е установено в клинично проучване с 95 участници, че пероралният прием на спори на B. subtilis в съчетание с антибиотично лечение намалява значително честотата на рецидивиращите инфекции у пациенти с уролитиаза и бъбречно-каменна болест, в сравнение с тази у пациентите, третирани само с антибиотици. У третираните с пробиотика е установено значително по-нисък pH на урината, имуномодулиращ и стабилизиращ ефект по отношение на уринарната лигавица (4).

В по-ново време (2020) е доказано, че B. subtilis има уролитолитично (разграждащо камъните) действие по отношение на конкрементите от калциев оксалат в експериментален модел на уролитиаза у Drosophila melanogaster (Kait F. Al. et al., 2020).

БЕЗОПАСНОСТ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Bacillus subtilis e категоризиран като „общопризнат за безопасен“ (GRAS) от Агенцията по храните и лекарствата (FDA) на САЩ и от Европейската агенция за безопасност на храните EFSA за хуманна и ветеринарна употреба. Пробиотикът е нехемолитичен, не продуцира Hbl или Nhe ентеротоксини, нито bceT или cytK токсини. Проучванията за остра токсичност върху мишки не са отбелязали нито един смъртен случай, свързан с приложението на B. subtilis. Пероралната средна смъртоносна доза LD50 у мишки е изчислена на повече от 200 млрд CFU, което надхвърля десетки пъти обичайно използваните дози (5). Екипът на Lefevre (2017) също установява, че B. subtilis няма токсигенна активност и се понася отлично в дневни дози от 2 млрд. единици, непроменяйки кръвните, чернодробните, бъбречните и хемодинамичните параметри. Доказано е също, че бацилът не проявява антибиотична резистентност, т.е. при каквато и да била опасност, породена от него (дори попадане в кръвта), може лесно да бъде „обезвреден“ с антибиотици.  

ЛИТЕРАТУРА

1. Guannan Li et al. Probiotic Bacillus subtilis contributes to the modulation of gut microbiota and blood metabolic profiles of hosts. Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology and Pharmacology Vol. 272, October 2023, 109712
2. Suva, Manoj A. et al. Novel insight on probiotic Bacillus subtilis – mechanism of action and clinical applications. Journal of Current Research in Scientific Medicine 2(2): p .65-72, Jul-Dec 2016.
3. Lefevre, M., Racedo, S.M., Ripert, G. et al. Probiotic strain Bacillus subtilis CU1 stimulates immune system of elderly during common infectious disease period: a randomized, double-blind placebo-controlled study. Immun Ageing 12, 24 (2015
4. Coppi F, Ruoppolo M, Mandressi A, Bellorofonte C, Gonnella G, Trinchieri A. Results of treatment with Bacillus subtilis spores (Enterogermina) after antibiotic therapy in 95 patients with infection calculosis. Chemioterapia. 1985 Dec;4(6):467-70. 
5. Sorokulova, I. B. , Pinchuk, I. V. , Denayrolles, M. , Osipova, I. G. , Huang, J. M. , Cutting, S. M. & Urdaci, M. C. (2008). Digestive Diseases and Sciences, 53 (4), 954-963
6. Sayed Yossef et al. An oral formulation of the probiotic, Bacillus subtilis HU-58, was safe and well tolerated in a pilot study of patients with hepatic encephalopathy. Evid Based Complemet Alternat Med 2020 Jun 30; article 1463108.
7. F. Mourey et al. The probiotic strain Bacillus subtilis CU1 primes antimicrobial innate immune response and reduces low-grade inflammation: a clinical study. Beneficial Mircobes 2024.
8. Garvey, S. M., Mah, E., Blonquist, T. M., Kaden, V. N., & Spears, J. L. (2022). The probiotic Bacillus subtilis BS50 decreases gastrointestinal symptoms in healthy adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Gut Microbes, 14(1).
9. Patch, C.; Pearce, A.J.; Cheng, M.; Boyapati, R.; Brenna, J.T. Bacillus Subtilis (BG01-4TM) Improves Self-Reported Symptoms for Constipation, Indigestion, and Dyspepsia: A Phase 1/2A Randomized Controlled Trial. Nutrients 2023, 15, 4490. 
10. Pipat Peuwgnam et al. Probiotic for pathogen-specific Staphylococcus aureus decolonisation in Thailand: a phase 2, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet Microbe Vol. 4, Issue 2, E75-85, February 2023.
11. Goya ME, Xue F, Sampedro-Torres-Quevedo C, Arnaouteli S, Riquelme-Dominguez L, Romanowski A, Brydon J, Ball KL, Stanley-Wall NR, Doitsidou M. Probiotic Bacillus subtilis Protects against α-Synuclein Aggregation in C. elegans. Cell Rep. 2020 Jan 14;30(2):367-380.e7. 
12. Cardinali N, Bauman C, Rodriguez Ayala F, Grau R. Two cases of type 2 diabetes mellitus successfully treated with probiotics. Clin Case Rep. 2020 Sep 22;8(12):3120-3125
13. Cogliati, Sebastián et al. ‘Bacillus Subtilis Delays Neurodegeneration and Behavioral Impairment in the Alzheimer’s Disease Model Caenorhabditis Elegans’. 1 Jan. 2020 : 1035 – 1052.
14. Takimoto T. et al. Effect of Bacillus subtilis C-3102 on bone mineral density in healthy postmenopausal Japanese women: a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial. Bioscience of Microbiota, Food and Health. Vol. 37 (2018), Issue 4, pp. 87-96.

Растителна капсула (хидроксипропил метил целулоза), целулоза.

*хранителни референтни стойности; ** няма определена хранителна стойност;

Приложение: Подпомага нормалното състояние на стомашно-чревната микрофлора и имунната система.

Забележка: Да не се използва като заместител на разнообразното и пълноценно хранене. Да не се превишава препоръчителната дневна доза.

Препоръчителна доза за дневен прием от продукта.: За възрастни над 18 г.: По 2 капсули дневно, 30 минути преди хранене, 1-2 часа преди или след прием на други медикаменти.

Съхранение: На хладно и сухо място, недостъпно за деца, далеч от пряка слънчева светлина.

Годност и партида: Маркирани на опаковката.

Производител: Wunschkapsel GmbH, Германия